给用口服活性1,2,4-噁二唑进行无义突变抑制治疗的方法
2020-01-10

给用口服活性1,2,4-噁二唑进行无义突变抑制治疗的方法

本发明涉及在治疗或预防与无义突变相关的疾病中使用1,2,4-噁二唑苯甲酸化合物的特定剂量和给药方案。具体而言,本发明涉及在患有与无义突变相关的疾病的哺乳动物中使用3-[5-(2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯甲酸的特定剂量和给药方案。

在一个实施方案中,本发明涉及治疗、预防或减少咳嗽的方法,所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的3-噁二唑-3-基]-苯甲酸或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。

对前2组的26名男孩中的24位的治疗前原代肌肉细胞进行体外肌管培养。当在3_噁二唑-3-基]-苯甲酸的存在下培养时,肌管培养显示了抗肌萎缩蛋白表达对3-噁二唑-3-基]-苯甲酸治疗进行响应的剂量依赖性增加的证据。在lOug/mL的浓度下,24人中的24人(100%)显示了全长抗肌萎缩蛋白的生成,这表明了(如果具有足够的浓度)在所有个体中的无义突变抑制潜力。大部分接受4-、4-、8-mg/kg,10-、10-、20-mg/kg或20-、20-、40-mg/kg剂量水平的个体在将治疗结束时的数值与治疗前数值相比时出现CK的下降。这些变化具有统计学显著性(对于低、中和高剂量分别为P=〇.03、p=0.002、p=0.001)。在治疗停止时平均数值向基线的回归为药理学活性提供了进一步的支持。

本文所用的术语"患者"指动物(例如,牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等),优选例如非灵长动物和灵长动物(例如,猴和人)的哺乳动物,最优选人。在某些实施方案中,患者为胎儿、胚胎、婴儿、儿童、青少年或成人。在一个实施方案中,通过预筛选已确定该患者具有无义突变。在另一实施方案中,通过预筛选确定该患者具有何种无义突变(即,UAA、UGA或UAG)。

在治疗前,从局部麻醉和清醒镇静(在某些情况下可能需要全身麻醉)的条件下对一只脚的EDB肌肉和上覆皮肤进行活检,并在治疗的最后一天进行另一只脚的活检。采用标准技术进行活检步骤(Stedman,2000,HumanGeneTherapy11:777-90)。在该步骤中(一旦可能的话)去除整个肌腹。在治疗前采集活检样本时,将肌肉样本分为至少3个片段,并将治疗的最后一天将采集的活检样本分为至少2个片段。将活检样本置于用Ringer's盐溶液润湿的telfa纱布海绵上。在立体解剖显微镜下以低倍数观察活检样本以确定纤维取向。在可能时以锋利的手术刀以横截的方式(与纤维取向垂直)横切肌肉,并放置2分钟以停止痉挛。然后在液氮冷却的异戊烷中冷冻样本,将样本转移至液氮容器,并在液/气界面以上1英寸处保留2分钟,从而在浸入液氮之前缓慢冷却并蒸发异戊烷,并包入预冷却(在液氮中预冷却并储存在干冰上)的箔片内,所述箔片标记了研究编号、位置编号、患者编号、日期、患者姓名首字母以及脚的位置(右脚或左脚)。

TEH)氯电导的平均变化。这是每个研究参与者在治疗期开始至结束的TEH)氯电导变化的平均值。例如,如果三名参与者中的各参与者的TEH)氯电导的变化分别为-7.OmV、-2.OmV和-9.OmV,则这三个参与者的TETO氯电导的平均变化为-6.OmV。

3.乙肝表面抗原、丙肝抗体检测、或人类免疫缺陷病毒(HIV)检验阳性;

在另一实施方案中,遗传疾病为中枢神经系统疾病。在一个实施方案中,该中枢神经系统疾病为神经退行性疾病。在优选的实施方案中,该中枢神经系统疾病为多发性硬化症、肌营养不良、杜兴氏肌营养不良症、阿尔茨海默病、TaySachs病、晚发婴儿型神经元蜡样脂褐质沉着病(LINCL)或帕金森病。

本文所用的"有效量"指足以在疾病的治疗或控制中提供治疗效益或者足以延缓或最小化与该疾病相关的症状的3-噁二唑-3-基]-苯甲酸或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物的量。在一个实施方案中,术语"有效量"指足以在特定时间期限内实现所需血浆水平的3-噁二唑-3-基]-苯甲酸或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物的量。本文特别描述了优选的有效量。