阿片样缩酮化合物和其用途
2020-01-07

阿片样缩酮化合物和其用途

本发明涉及式(I)、式(II)或式(III)的阿片样缩酮化合物:或其药学上可接受的盐,其中R1为H或CH3,R2为H或OH,n为0、1、2或3,R3和R4独立地为H或任选被取代的C1‑C4烷基,或当n为0时,则R3和R4和其所连接的碳原子一起形成六元或七元环,所述环任选地被C1‑C4烷基单取代或二取代。本发明还涉及式(IV)或(V)的羟可酮缩酮化合物:或其药学上可接受的盐。本发明还涉及所述化合物用于疼痛的治疗、预防或改善的用途。

图12为加热至HKTC时在5%乙酸中(其意图模拟可由潜在滥用者使用的“厨房化学”条件)式IV化合物的四种异构体(IVA-IVD)的混合物的水解和羟可酮的释放的图。

lmg/ml的浓度的氢吗啡酮2,4_戊二醇缩酮的异构体连同未反应的氢吗啡酮的混合物在37°C下在0.INHCl中经受水解,其中通过LC/MS进行水解的氢吗啡酮的分析。所述水解的结果示于表3中并且在图3中示出。氢吗啡酮的增加%表示从所述缩酮的水解释放的氢吗啡酮。

*异构体Va-Vd的每一者的立体化学待确定。

图4展示在37°C下在0.INHCl中来自羟可酮顺式1,2_环己烷二甲醇缩酮的异构体的混合物的羟可酮的释放概况。如所示,所述混合物中的羟可酮的比例在5小时内从约30%增至约55%。

在一些实施方案中,所述口服剂型为每4小时、每6小时、每8小时、每12小时或每24小时施用的单位口服剂型。

图13为在100°C下在5%乙酸中式V化合物的四种异构体的混合物的水解和羟可酮的释放的图。

且其中标记*和**的碳原子独立地呈R或S构型。

在一些非限制性实施方案中,制备式I、式II、式III、式IV或式V化合物的反应在非极性溶剂中发生。在一些非限制性实施方案中,所述溶剂为戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、1,4_二噁烷、氯仿、二乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、四氯化碳、吡啶、二甲基呋喃或其混合物。在一些实施方案中,所述溶剂为甲苯。

在一个实施方案中,所述化合物为异构体IVA(轻可酮2R,4S_戊二醇缩酮)或其药学上可接受的盐。